ΕΠΙΣΤΗΜΗ

Αποψη: Η βαριά νόσος COVID-19 και η «έκπληξη» της κορτιζόλης

covid--2

Η λοίμωξη με τον ιό SARS-CoV-2 που προκαλεί τη νόσο COVID-19 μπορεί, σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών, να οδηγήσει σε βαρύτατη νόσηση, μέχρι και θάνατο. Στα αγγλικά, νόσοι που βρίσκονται στο μεταίχμιο μεταξύ ζωής και θανάτου χαρακτηρίζονται με την ελληνόρριζη λέξη «critical», δηλ. «κρίσιμες». Γνωστά, αλλά και νέα φάρμακα, έχουν δοκιμαστεί σε ασθενείς με κρίσιμη νόσο COVID-19 με μέτρια ή αμφίβολα αποτελέσματα. Περιληπτικά, ένα αντιιικό φάρμακο που είχε αναπτυχθεί κατά του προγενέστερου (δηλ., από την επιδημία του 2002-2003) SARS-CoV-1, η Remdesivir, μείωσε τη βαρύτητα της κλινικής εικόνας, αλλά όχι τον αριθμό θανάτων από τη νόσο, ενώ άλλα φάρμακα με γνωστή αντιφλεγμονώδη δράση είχαν παρόμοια αποτελέσματα. Αναμένονται περισσότερα και καλύτερα νέα στο εγγύς μέλλον.

Η κρίσιμη νόσος COVID-19 χαρακτηρίζεται από έντονη φλεγμονή και ενεργοποίηση του μηχανισμού πήξης του αίματος εντός των αγγείων, βιολογικά φαινόμενα που μπορούν να οδηγήσουν ένα αριθμό ασθενών στον θάνατο. Ενα από τα πλέον γνωστά αντιφλεγμονώδη, και όχι μόνον, φάρμακα είναι τα γλυκοκορτικοειδή, δηλαδή η κορτιζόλη, που είναι το φυσικό στεροειδές του ανθρώπου, και τα συνθετικά της ανάλογα, όπως πρεδνιζόνη, πρεδνιζολόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη και δεξαμεθαζόνη. Εχοντας κάνει έρευνα για πολλά χρόνια στο σύστημα δράσης των γλυκοκορτικοειδών στον οργανισμό, δεν μου προκάλεσε έκπληξη η πρόσφατη ανακοίνωση ότι η δεξαμεθαζόνη μείωσε τη θνητότητα της βαριάς COVID-19 κατά περίπου 30%. Αναδείχθηκε δηλαδή ως το μοναδικό αποτελεσματικό φάρμακο μέχρι στιγμής. Βέβαια, με την εμπειρία που αποκτάμε και με την προοδευτικά βελτιούμενη θεραπευτική διαχείριση της νόσου COVID-19, πλέον νοσούν μεν περισσότεροι αλλά πεθαίνουν όλο και λιγότεροι από αυτούς που νοσούν.

Ερευνες των τελευταίων δεκαετιών έχουν θέσει τα γλυκοκορτικοειδή στο επίκεντρο όλων των φάσεων της έναρξης, ανάπτυξης και αποδρομής μιας κρίσιμης νόσου ανεξαρτήτως αιτίας, που συμπεριλαμβάνουν την ενεργοποίηση και ενίσχυση της φυσικής ανοσίας, την καταστολή των φλεγμονωδών παραγόντων, και την αποκατάσταση της ανατομίας και λειτουργίας του οργανισμού. Η κορτιζόλη επηρεάζει πολλές χιλιάδες γονίδια και λειτουργεί, συνεπώς, ως ένας συστηματικός ρεοστάτης των αλλεπάλληλων διαταραχών και διορθώσεων της ομοιόστασης που λαμβάνουν χώρα στην εξελισσόμενη κρίσιμη νόσο.

Πράγματι, στην κρίσιμη φάση της COVID-19, τρία είναι τα μείζονα προβλήματα που πρέπει να διορθωθούν: πρώτον, η σχετική ανεπάρκεια στη δράση της κορτιζόλης που φυσιολογικά παράγει ο οργανισμός, δεδομένου ότι η τελευταία αδυνατεί να ελέγξει τη φλεγμονή και να υποστηρίξει τη λειτουργία της κυκλοφορίας του αίματος. Η ανεπάρκεια αυτή αποκαλείται «Γλυκοκορτικοειδική Ανεπάρκεια της Κρίσιμης Νόσου» [Critical illness-related Corticosteroid Insufficiency (CIRCI)] και οφείλεται είτε στην αδυναμία παραγωγής επαρκών ποσοτήτων κορτιζόλης, είτε στην αντίσταση των ιστών στη δράση της, είτε και στα δύο. Δεύτερον, η βλάβη και δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων, δηλαδή των κυτταρικών «εργοστασίων» παραγωγής ενέργειας, και τρίτον, η σχετική ανεπάρκεια των βιταμινών Β1 (θιαμίνη), C και D που εμπλέκονται σε διάφορες προσαρμοστικές διαδικασίες του οργανισμού. Αυτές οι τρεις καταστάσεις αλληλεπιδρούν, σχηματίζοντας μια έντονη αντι-ομοιοστατική απειλή, που στην εποχή προ της ύπαρξης Μονάδων Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ), συχνά κατέληγε στον θάνατο του ή της ασθενούς.

Η κατάσταση του έντονου στρες της βαριάς νόσου που συνδέεται με τη ΜΕΘ, αποτελεί ένα τελείως πρωτόγνωρο οικοσύστημα από αυτό που το ανθρώπινο είδος αντιμετώπισε στο εξελικτικό του παρελθόν. Στην, πραγματικότητα, δηλαδή, η κρίσιμη νόσος αποτελεί την επιτομή μιας πολύ σοβαρής οξείας κατάστασης, η οποία συχνά ξεπερνάει τα όρια της συμβατής με τη ζωή ομοιόστασης, και η οποία, αν δεν υπήρχε τεχνική υποστήριξη της ζωής, θα κατέληγε στην κατάλυση της ομοιόστασης, δηλαδή στον θάνατο. Αλλά ακόμα και αν ο/η ασθενής με την εντατική υποστήριξη τελικά επιβιώσει, η, έστω παροδική αλλά κρίσιμη ομοιοστατική ανεπάρκειά του/της ασθενούς πιθανόν να έχει σοβαρά αρνητικά αποτελέσματα και επακόλουθα όχι μόνο κατά τη διάρκεια της εντατικής φροντίδας στη μονάδα, αλλά και αργότερα, μετά την έξοδο από το νοσοκομείο.

Σε ορισμένους ασθενείς που επιβιώνουν και παίρνουν εξιτήριο από τις μονάδες, μπορεί να υπάρξουν μακροχρόνιες αρνητικές επιπτώσεις, όπως επιμένουσα αυξημένη συστηματική φλεγμονή και αιμόσταση, υπερευαισθησία σε μετέπειτα φλεγμονώδεις προκλήσεις, και αυξημένος κίνδυνος για καρδιαγγειακά συμβάματα, επανεισαγωγές στο νοσοκομείο, ακόμα και θνητότητα τον πρώτο χρόνο μετά την έξοδο από το νοσοκομείο. Μάλιστα, έχει περιγραφεί το Σύνδρομο Επιμένουσας Φλεγμονής, Ανοσοκαταστολής, και Καταβολισμού [Persistent Inflammation, Immunosuppression, and Catabolism Syndrome” (PICS)], μια κατάσταση συνεχιζόμενου στρες, αντίστασης στην κορτιζόλη, υποβόσκουσας φλεγμονής, προ-θρομβωτικότητας, και αυξημένης γήρανσης των ιστών (inflamm-aging). Επιπλέον, μπορεί να υπάρξουν και μακροχρόνιες ψυχολογικές και ψυχοσωματικές επιπτώσεις και διαταραχές του ύπνου, ενώ ένα ποσοστό, έως και 20%, των επιβιωσάντων ασθενών, αναπτύσσει τυπική αγχώδη μετατραυματική διαταραχή.
Με βάση την κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών της κρίσιμης νόσου, μπορεί κάποιος να συμπεράνει ότι η έναρξη της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή στην COVID-19 πρέπει να γίνεται νωρίς, πριν οι ομοιοστατικοί μηχανισμοί του οργανισμού φθάσουν στην πλήρη εξάντληση, ενώ οι δόσεις που δίνονται πρέπει να παράγουν επίπεδα στο αίμα και τους ιστούς, που αρκούν να καταλάβουν τους υποδοχείς της κορτιζόλης. Με βάση τις πλειοτροπικές της λειτουργίες, η βιταμίνη D συμμετέχει στην αλλαγή της ομοιοστατικής ισορροπίας από προ-φλεγμονώδη σε αντι-φλεγμονώδη, σε συνέργεια με την κορτιζόλη, και αν δεν είναι σε φυσιολογικά επίπεδα, πρέπει να χορηγείται. Αποτελεσματικές ομοιοστατικές διορθώσεις στην αντίδραση προσαρμογής κατά την αποδρομή της κρίσιμης νόσου συνδέονται με αυξημένη αναγέννηση των μιτοχονδρίων, ομαλοποίηση του οξειδωτικού μεταβολισμού, επιδιόρθωση του μιτοχονδριακού περιεχομένου, και διόρθωση της Γλυκοκορτικοειδικής Ανεπάρκειας της Κρίσιμης Νόσου. Σήμερα, θεραπευτικά πρωτόκολλα της COVID-19 συμπεριλαμβάνουν γλυκοκορτικοειδή, αντι-θρομβωτική αγωγή και βιταμίνες, με πολύ καλά αποτελέσματα (https://covid19criticalcare.com).

Παρά τον σπουδαίο ρόλο τους στην επαναφορά της ομοιοστατικής ισορροπίας του οργανισμού, τα εξωγενή γλυκοκορτικοειδή μπορεί να έχουν σαν κόστος τη σχετικά μακρόχρονη καταστολή της παραγωγής της ενδογενούς κορτιζόλης. Αυτό σημαίνει ότι η διακοπή της χορήγησής τους πρέπει να γίνεται σταδιακά, ώστε αφενός μεν να επιτρέψει την επάνοδο της φυσιολογικής λειτουργίας του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια, αφετέρου δε να μην επιτρέψει την αναζωπύρωση της νόσου. Χάρις στην επιστημονική και τεχνολογική πρόοδο της ιατρικής, πολλοί ασθενείς με COVID-19 που θα έχαναν την ζωή τους στο όχι και τόσο μακρινό παρελθόν, σήμερα επιβιώνουν. Εγκαιρη διάγνωση, σωστή εντατική θεραπεία και προσεκτική και καλά πληροφορημένη αποθεραπεία δεν εξασφαλίζουν μόνο την επιβίωση, αλλά και την πλήρη επάνοδο στη σωματική και ψυχική υγεία.

* Ο κ. Γεώργιος Π. Χρούσος είναι ομότιμος καθηγητής Παιδιατρικής και Ενδοκρινολογίας στο ΕΚΠΑ, διευθυντής του Ερευνητικού Πανεπιστημιακού Ινστιτούτου Υγείας Μητέρας, Παιδιού, και Ιατρικής Ακριβείας, επικεφαλής έδρας UNESCO Εφηβικής Υγείας και Ιατρικής. Το άρθρο αυτό είναι ελεύθερη περιληπτική απόδοση από το άρθρο των G.U. Meduri και G.P. Chrousos, General Adaptation in Critical Illness: Glucocorticoid Receptor-alpha, Master Regulator of Homeostatic Corrections. Frontiers in Endocrinology, | www.frontiersin.org 1 April 2020 | Volume 11 | Article 161.