Διανύοντας τον μήνα Οκτώβριο, που είναι αφιερωμένος στην πρόληψη και την ενημέρωση για τον καρκίνο του μαστού, αναπόφευκτα έρχεται στον νου και το θεραπευτικό τοπίο για τον συχνότερο καρκίνο στις γυναίκες. Κι εδώ δεν μπορεί παρά να ομολογήσουμε, πως οι πρόοδοι στη συστηματική φαρμακευτική αγωγή τόσο του πρώιμου όσο και του προχωρημένου (μεταστατικού) καρκίνου του μαστού ήταν κατά τις δύο τελευταίες δεκαετίες αξιθαύμαστες. Ιδιαίτερα αυτές που αφορούσαν τον αποκαλούμενο HER2-θετικό υπότυπο. Περίπου 1 στις 5 ασθενείς ανήκουν στην ομάδα αυτή, η οποία χαρακτηρίζεται από αυξημένο αριθμό αντιγράφων της πρωτεΐνης HER2 στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων. Πρόκειται για μόριο, που διαθέτει ένα εξωκυττάριο, ένα διαμεμβρανικό και ένα εσωκυττάριο τμήμα. Ανήκει στην αποκαλούμενη οικογένεια του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα, η οποία διαθέτει 4 μέλη. Οι πρωτεΐνες αυτές είναι υποδοχείς που διαπερνούν την κυτταρική μεμβράνη (διαμεμβρανικοί υποδοχείς) και ενεργοποιούνται, όταν σχηματίσουν διμερή, δηλαδή συνενωθούν είτε με τον ίδιο υποδοχέα (ομοδιμερισμός) είτε με έναν από τους άλλους υποδοχείς της οικογένειας (ετεροδιμερισμός). Ο ρόλος τους είναι να παραλαμβάνουν μηνύματα προερχόμενα εκτός κυττάρου και να τα μεταφέρον στο εσωτερικό του, όπου εκεί μεταφράζονται σε εντολές για πολλαπλασιασμό, μετανάστευση κ.λπ., συμβάλλοντας ουσιαστικά στην πρόοδο του νεοπλάσματος και τη δημιουργία μεταστάσεων. Στην πράξη αυτό επιτυγχάνεται με τη σύνδεση εξωκυττάριων μορίων, των αποκαλούμενων συνδετών, που είναι αυξητικοί παράγοντες (ο κυριότερος εκπρόσωπος είναι ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας), με το μόριο του υποδοχέα οδηγώντας στον διμερισμό. Εδώ πρέπει να αναφερθεί, ότι το HER2 ετεροδιμερίζεται χωρίς την ανάγκη κάποιου συνδέτη.
Ο διμερισμός με τη σειρά του έχει ως αποτέλεσμα την αυτο-ενεργοποίηση του ενδοκυττάριου τμήματος του υποδοχέα. Πρόκειται για ένα καταλυτικής σημασίας γεγονός, αφού έτσι κινητοποιείται η διαδοχική ενεργοποίηση μιας σειράς πρωτεïνικών μορίων -εν είδει καταρράκτη- σε ένα μονοπάτι σηματοδότησης, το οποίο θα φέρει τελικά το μήνυμα στον πυρήνα. Καθίσταται λοιπόν προφανής ο ρόλος της αυξημένης παρουσίας HER2 μορίων στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων και του πόσο αναγκαία γίνεται -από θεραπευτικής σκοπιάς- η παρεμπόδιση δημιουργίας διμερών ή η απενεργοποίηση των ήδη σχηματισθέντων.
Σήμερα, οι χρησιμοποιούμενοι φαρμακευτικοί παράγοντες, που κινούνται προς αυτή την κατεύθυνση, είναι μονοκλωνικά αντισώματα και μικρά μόρια, τα οποία συνδέονται και αδρανοποιούν συγκεκριμένους μοριακούς στόχους (παράγοντες μοριακής στόχευσης) σχετιζόμενους με τη HER2 σηματοδότηση. Στα πρώτα ανήκουν το trastuzumab και το pertuzumab, που παρεμποδίζουν τον διμερισμό του HER2, άρα και την εξ αυτού προκύπτουσα ενεργοποίηση του μονοπατιού μετάδοσης του σήματος. Το trastuzumab έχει δείξει σαφέστατο θεραπευτικό όφελος τόσο στον πρώιμο όσο και στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού -σε συνδυασμό στην πλειονότητα των περιπτώσεων με χημειοθεραπεία- ενώ εξαιρετικά αποτελέσματα έχουν προκύψει από τον συνδυασμένο αποκλεισμό του HER2 και με τα δύο μονοκλωνικά αντισώματα (τα οποία συνδέονται με διαφορετικές περιοχές του εξωκυττάριου τμήματος του υποδοχέα).
Η περαιτέρω εξέλιξη της θεραπευτικής στην αντιμετώπιση του HER2-θετικού καρκίνου του μαστού αφορούσε τη δημιουργία δύο συζευγμένων μορίων. Αποτελούνται αφ’ ενός από το μόριο του trastuzumab και αφ’ ετέρου από έναν κυτταροτοξικό παράγοντα (διαφορετικό σε κάθε περίπτωση). Στην ουσία πρόκειται για στοχευμένη κυτταροτοξικότητα λόγω της εκλεκτικής καθήλωσης του συζευγμένου μονοκλωνικού αντισώματος στον στόχο του, δηλ. το HER2. Εν προκειμένω δεν προέχει τόσο η παρεμπόδιση του σχηματισμού διμερών, αλλά η αντικαρκινική δράση προκύπτει κυρίως από την είσοδο του τοξικού παράγοντα στο νεοπλασματικό κύτταρο εν είδει δούρειου ίππου. Αυτό γίνεται κατορθωτό με τον μηχανισμό της ενδοκυττάρωσης, κατά την οποία εισέρχεται ολόκληρο το σύμπλεγμα HER2-trastuzumab-κυτταροτοξικός παράγοντας στο καρκινικό κύτταρο, όπου ο τελευταίος θα δράσει θανατώνοντάς το.
Στους παράγοντες μοριακής στόχευσης περιλαμβάνονται το lapatinib, το neratinib και το tucatinib. Τα φάρμακα αυτά δρουν εντός και όχι εκτός κυττάρου, όπως τα μονοκλωνικά αντισώματα, έχουν διάφορους στόχους με κοινό όμως παρονομαστή την παρεμπόδιση ενεργοποίησης του ενδοκυττάριου τμήματος του HER2.
Δεν θα ήταν υπερβολή, εάν υποστηρίζαμε, πως ο αποκλεισμός του διμερισμού του HER2 συγκαταλέγεται μεταξύ των πλέον θεαματικών επιτυχιών στη θεραπευτική του HER2-θετικού καρκίνου του μαστού με το trastuzumab να περιλαμβάνεται στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Το αντίσωμα αυτό εγκρίθηκε το 1998 στις ΗΠΑ και το 2000 στην Ευρωπαïκή Ένωση για την αντιμετώπιση ασθενών με HER2-θετικό καρκίνο του μαστού μεταβάλλοντας με εντυπωσιακό τρόπο την έκβαση τόσο της πρώιμης όσο και προχωρημένης/μεταστατικής νόσου. Τα αποτελέσματα αυτά ενισχύθηκαν περαιτέρω με τη συγχορήγηση και του άλλου μονοκλωνικού αντισώματος, του pertuzumab. Και για να είμαστε πιο συγκεκριμένοι. Η χορήγηση trastuzumab μετεγχειρητικά σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (επικουρική αγωγή) μετέτρεψε έναν καρκίνο με επιθετική βιολογική συμπεριφορά σε ένα πρακτικά ιάσιμο νεόπλασμα. Όταν μάλιστα προστεθεί και το pertuzumab (αναφέρεται και ως δυαδικός αποκλεισμός του HER2), τότε τα αποτελέσματα βελτιστοποιούνται, ιδιαίτερα σε ασθενείς με αρνητικούς ορμονικούς υποδοχείς ή/και διηθημένους από τη νόσο λεμφαδένες της μασχάλης. Ακόμη, με μια πιο δημοφιλή στρατηγική, που αφορά την προ του χειρουργείου εισαγωγική (προεγχειρητική) αγωγή με τη συγχορήγηση trastuzumab και pertuzumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, επιτυγχάνονται πλήρεις παθολογοανατομικές ανταποκρίσεις (μη ανεύρεση ζωντανών καρκινικών κυττάρων στον εξαιρεθέντα στη συνέχεια μαστό ή τμήμα αυτού και στους λεμφαδένες της μασχάλης) σε ποσοστό 50-70%. Αντίστοιχες πρόοδοι αφορούν και τον μεταστατικό HER2-θετικό καρκίνο του μαστού. Εδώ η συγχορήγηση trastuzumab, pertuzumab και δοσεταξέλης (χημειοθεραπευτικός παράγοντας) έχει δώσει από τα πλέον εντυπωσιακά αποτελέσματα στην κλινική ογκολογία.
Αναμφίβολα ένα σημαντικό στοιχείο για την κάθε φαρμακευτική αντικαρκινική θεραπεία είναι και οι παράμετροι εκείνες που επηρεάζουν την ποιότητα ζωής τον ασθενών, δηλ. οι ανεπιθύμητες ενέργειες (τοξικότητα) και ο τρόπος χορήγησης των φαρμάκων. Στην περίπτωση των εν λόγω μονοκλωνικών αντισωμάτων η τοξικότητά τους μπορεί να χαρακτηρισθεί ως απολύτως παραδεκτή, ενώ και τα δύο χορηγούνται ενδοφλέβια. Το ενδοφλέβιο trastuzumab εγχέεται εντός 60-90 min, ενώ το ενδοφλέβιο pertuzumab εντός 30-60 min. Το γεγονός αυτό δημιουργεί θέμα, αφού απαιτούνται επισκέψεις στις δομές υγείας για την ενδοφλέβια χορήγησή τους κάθε τρεις εβδομάδες για ένα έτος, όταν πρόκειται για ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού. Το χρονικό διάστημα είναι σαφώς μεγαλύτερο για εκείνες τις ασθενείς με μεταστατικό νεόπλασμα.
Από τον Αύγουστο όμως του 2013 είναι διαθέσιμο ένα υποδόριο σκεύασμα trastuzumab, το οποίο χορηγείται σε σταθερή δόση σε διάστημα 5 min. Μια κλινική μελέτη συνέκρινε την υποδόρια με την ενδοφλέβια χορήγηση και βρήκε απολύτως συγκρίσιμες φαρμακοκινητικές ιδιότητες, αποτελεσματικότητα και ανοχή και για τις δύο μορφές χορήγησης, όταν δίνονται ως εισαγωγική (προεγχειρητική) θεραπεία. Μετά το χειρουργείο το trastuzumab δόθηκε είτε ενδοφλεβίως είτε υποδορίως, έως ότου συμπληρωθεί ένα έτος συνολικής χορήγησης. Μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη ανέφερε σαφή προτίμηση από την πλευρά των ασθενών για την υποδόρια σε σχέση με την ενδοφλέβια χορήγηση trastuzumab. Προς την ίδια κατεύθυνση της βελτίωσης της ποιότητας ζωής των ασθενών, αλλά και της απλοποίησης στην παροχή των νοσηλευτικών υπηρεσιών, κινείται η χρήση υποδόριου σκευάσματος trastuzumab και pertuzumab σε δύο δοσολογικά επίπεδα, όσον αφορά το τελευταίο. Το διάλυμα είναι έτοιμο προς άμεση χρήση, χωρίς να χρειάζεται η διαδικασία της παρασκευής του, ο δε χρόνος της υποδόριας έγχυσης ανέρχεται σε 5 και 8 min, για τη μικρότερη και μεγαλύτερη δόση του pertuzumab αντιστοίχως.
Μια πρόσφατα δημοσιευμένη κλινική μελέτη σύγκρινε την υποδόρια χορήγηση των δύο αντισωμάτων με την ενδοφλέβια σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, ως προεγχειρητική αγωγή σε ασθενείς με HER2-θετικό καρκίνο του μαστού. Δεν διαπιστώθηκαν φαρμακοκινητικές διαφορές, ή διαφορές στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μεταξύ των δύο ομάδων. Πιο συγκεκριμένα το ποσοστό των πλήρων παθολογοανατομικών ανταποκρίσεων ήταν περί το 60% τόσο στην ομάδα της ενδοφλέβιας όσο και της υποδόριας χορήγησης. Μετά το χειρουργείο ο δυαδικός αποκλεισμός δόθηκε μέχρι να συμπληρωθεί ένα έτος συνολικής χορήγησης. Ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ενέκρινε το 2020 την ταυτόχρονη υποδόρια χορήγηση των δύο μονοκλωνικών αντισωμάτων σε ασθενείς με HER2-θετικό καρκίνο του μαστού.
Συμπερασματικά, κατά τα τελευταία υπάρχουν μεγάλες πρόοδοι στη φαρμακευτική αγωγή του HER2-θετικού καρκίνου του μαστού, οι οποίες σοβαρά συνυπολογίζουν την ποιότητα ζωής των ασθενών και τη διευκόλυνση των συστημάτων παροχής υπηρεσιών υγείας.
Ο Χρίστος Α. Παπαδημητρίου είναι Παθολόγος-Ογκολόγος, Καθηγητής Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών (ΕΚΠΑ) και Υπεύθυνος της Ογκολογικής Μονάδας του Αρεταίειου Νοσοκομείου. Μετά την αποφοίτησή του από την Ιατρική Σχολή του ΕΚΠΑ ειδικεύθηκε στην Παθολογία στο Λαïκό Νοσοκομείο και ακολούθως στην Ογκολογία στην Αιματολογική και Ογκολογική Κλινική του Νοσοκομείου Charité, Benjamin Franklin Campus στο Βερολίνο. Επιστρέφοντας στην Ελλάδα εργάσθηκε επί 20 έτη στη Θεραπευτική Κλινική του ΕΚΠΑ στο Νοσοκομείο Αλεξάνδρα, όπου διήλθε όλες βαθμίδες της πανεπιστημιακής ιεραρχίας.
Το ενδιαφέρον του εστιάζεται στον καρκίνο του μαστού, τον γυναικολογικό καρκίνο και τα νεοπλάσματα του πεπτικού. Έχει συγγράψει έναν μεγάλο αριθμό δημοσιεύσεων σε διεθνή ιατρικά περιοδικά και έχει συμμετάσχει σε πολυάριθμες επιστημονικές εκδηλώσεις στην Ελλάδα και το εξωτερικό.