Τον Μάιο του 1912, τα Δωδεκάνησα πέρασαν στην κατοχή της Ιταλίας. Αρχικά φαινόταν πως η ιταλική ενέργεια είχε «προσωρινό» χαρακτήρα κι αποσκοπούσε στην άσκηση πίεσης στην Οθωμανική Αυτοκρατορία, ώστε να επιτευχθεί η ταχύτερη κι οριστική παραχώρηση της Τριπολίτιδας και της Κυρηναϊκής (στη σημερινή Λιβύη) στην Ιταλία.
Οι κάτοικοι των νησιών αντιμετώπισαν την ιταλική ενέργεια ως βήμα που θα οδηγούσε στην ένωση με τον εθνικό κορμό. Ωστόσο οι Ιταλοί, αφού εξασφάλισαν την κυριαρχία στη Λιβύη, έκριναν πως είναι προτιμότερο να εντάξουν τα Δωδεκάνησα στην αυτοκρατορία τους παρά να τα αποποιηθούν. Εξάλλου, η γεωστρατηγική τους θέση ήταν καίρια. Eτσι θα τα προσαρτήσουν επίσημα στις 6 Αυγούστου 1923. Η περίοδος της ιταλοκρατίας στα Δωδεκάνησα διήρκεσε περίπου τρεισήμισι δεκαετίες.
Οι αρχικές ελπίδες των Ελλήνων –140.000 από τους 150.000 κατοίκους των νησιών το 1912– διαψεύσθηκαν γρήγορα. Η κατάσταση επιδεινώθηκε το 1922, όταν επικράτησε το φασιστικό καθεστώς του Μουσολίνι και ιδιαίτερα όταν δρομολογήθηκαν οι διαδικασίες «εξιταλισμού» των κατοίκων. Τη σκληρή αυτή πολιτική –που επιδεινώθηκε όταν ήταν κυβερνήτης ο Ντε Βέκι, μέλος της φασιστικής τετραρχίας με τον Μουσολίνι– συμπλήρωσαν ένα εκτεταμένο πρόγραμμα έργων και αναστηλώσεων που ακολουθούσαν τα πρότυπα που είχε επιβάλει η επικράτηση του φασισμού στην Ιταλία, παρεμβάσεις στην αγροτική οικονομία και συστηματικές ανασκαφές στη Ρόδο και στην Κω.
Στα πρώτα χρόνια του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου, τα Δωδεκάνησα βρίσκονταν υπό ιταλική κατοχή. Οταν, όμως, συνθηκολόγησε η Ιταλία (8 Σεπτεμβρίου 1943), περιήλθαν στους Γερμανούς. Αυτοί θα υπογράψουν στις 8 Μαΐου 1945 το πρωτόκολλο άνευ όρων παράδοσης των νησιών στους Βρετανούς.
Η πανηγυρική τελετή για την ενσωμάτωση των Δωδεκανήσων στην Ελλάδα θα πραγματοποιηθεί στη Ρόδο, στις 7 Μαρτίου 1948. Πριν φτάσουμε σε αυτή, είχαν μεσολαβήσει το συμβούλιο των υπουργών Εξωτερικών των τεσσάρων Δυνάμεων στο Παρίσι, στις 27 Ιουνίου 1946, όπου αποφασίστηκε να περιέλθουν τα Δωδεκάνησα στην Ελλάδα, και η υπογραφή στο Παρίσι (10 Φεβρουαρίου 1947) συνθήκης ειρήνης μεταξύ της Ιταλίας και των συνασπισμένων Δυνάμεων, σύμφωνα με την οποία η Ιταλία εκχωρεί στην Ελλάδα με πλήρη κυριαρχία τα Δωδεκάνησα και τις παρακείμενες νησίδες.
«Το εγράφομεν εις την ιδίαν αυτήν στήλην προ ολίγων μόλις εικοσιτετραώρων: Είναι αδύνατον, όταν το πρόβλημα των Δωδεκανήσων έλθη εις την τράπεζαν της Διασκέψεως, να εύρη λύσιν άλλην από εκείνην που επιβάλλει η ανθρώπινη ηθική και η διεθνής δικαιοσύνη».