Κατά την εφαρμογή της σύγχρονης, κλασικής ιατρικής, οι ασθενείς που πάσχουν από μία ασθένεια λαμβάνουν, ανεξαρτήτως του γενετικού τους προφίλ, την ίδια ακριβώς φαρμακευτική θεραπεία, καθώς αντιμετωπίζονται ως ένας ταυτόσημος οργανισμός. Σήμερα, όμως, γνωρίζουμε ότι αυτή η γενίκευση μπορεί να οδηγήσει στη χορήγηση ποιοτικά ή ποσοτικά «λανθασμένης» φαρμακευτικής αγωγής σε ορισμένα άτομα, με αρνητικές επιπτώσεις στην υγεία τους. Σημειωτέον, μάλιστα, ότι τα φάρμακα γενικά δρουν με καλή αποτελεσματικότητα και χωρίς σημαντικές παρενέργειες μόνο στο 30%-60% των ασθενών, ενώ στις ΗΠΑ καταγράφονται περίπου 100.000 θάνατοι ασθενών ετησίως λόγω παρενεργειών από φαρμακοθεραπείες. Η ανάγκη για εξατομικευμένες θεραπείες δημιούργησε την «εξατομικευμένη» ιατρική, που οφείλει να παρέχει ένα φάρμακο προσαρμοσμένο ποιοτικά και ποσοτικά στο γενετικό προφίλ του κάθε ανθρώπου. Η γονιδιακή έκφραση επηρεάζεται από πολλούς γενετικούς και επι-γενετικούς παράγοντες, με τους δεύτερους να περιλαμβάνουν την αναπτυξιακή ιστορία, το φύλο, την ηλικία, τον τρόπο ζωής και το περιβάλλον του καθενός μας, καθορίζοντας συνολικά την «ιδιοσυγκρασία» μας (μια λέξη Ιπποκρατική), δηλαδή την ιδιαίτερη ευαλωτότητά μας σε μια νόσο, καθώς και την ανταπόκρισή μας σε μια φαρμακευτική αγωγή.
Στο γενετικό υλικό του ανθρώπινου πληθυσμού παρατηρείται ποικιλομορφία, η συχνότητα της οποίας δεν είναι μεγαλύτερη από το 1% της ακολουθίας του DNA μας. Αυτή η ποικιλομορφία μας κάνει μοναδικούς, μας προσδίδει ιδιαίτερα ψυχολογικά και σωματικά χαρακτηριστικά, και, σε κάποιο βαθμό, καθορίζει πώς αρρωσταίνουμε, πώς χειριζόμαστε τα φάρμακα που λαμβάνουμε, και πώς ανταποκρινόμαστε στο εκάστοτε θεραπευτικό σχήμα που μας χορηγείται. Η επιστήμη που μελετά τον μεταβολισμό των φαρμάκων βάσει του γενετικού μας προφίλ, ονομάζεται «φαρμακογενετική». Η τελευταία συνδέεται με τη μελέτη της συσχέτισης ενός ή περισσότερων γονιδιακών μικρο-αλλαγών ή «πολυμορφισμών» με την ανταπόκρισή μας σε μια συγκεκριμένη φαρμακοθεραπεία, ή πιο απλά, εξετάζει τον τρόπο με τον οποίο η κατασκευή των γονιδίων μας επηρεάζει τις αντιδράσεις μας σε συγκεκριμένα φάρμακα. Σημαντικό ρόλο στη φαρμακογενετική και, συνεπώς, στην εξατομικευμένη ιατρική, έχουν οι έννοιες της φαρμακοδυναμικής και φαρμακοκινητικής, οι οποίες αντιστοιχούν αφενός μεν στη μελέτη των φυσιολογικών και βιοχημικών δράσεων ενός φαρμάκου, αφετέρου δε στην εξέταση των παραγόντων που επηρεάζουν την οδό χορήγησης και τους μηχανισμούς απορρόφησης, κατανομής, μεταβολισμού, και απέκκρισης μιας φαρμακευτικής ουσίας. Συνεπώς, ο κύριος στόχος της φαρμακογενετικής είναι η ανάπτυξη εξατομικευμένης, αποτελεσματικότερης, ασφαλέστερης, και όσο λιγότερο τοξικής φαρμακοθεραπείας.
Οι φαρμακογενετικές μελέτες ξεκίνησαν με κλινικές παρατηρήσεις που περιελάμβαναν διαφορές στον μεταβολισμό των φαρμάκων, οι οποίες τελικά αποδόθηκαν σε αλλαγές δράσης γονιδίων που κωδικοποιούν ένζυμα σημαντικά για τον βιο-μετασχηματισμό των φαρμάκων σε ενεργούς ή ανενεργούς μεταβολίτες, ή γονιδίων που κωδικοποιούν μόρια-μεταφορείς φαρμάκων σε διάφορα όργανα ή ιστούς του οργανισμού. Η διαφορετική έκφραση των γονιδίων τα οποία εμπλέκονται στη λειτουργία των ενζύμων που μεταβολίζουν ή των μορίων-φορέων που μεταφέρουν φάρμακα μέσα στον οργανισμό, μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετικότητα δράσης, με αποτέλεσμα καλύτερη ή χειρότερη λειτουργία, και λίγες/ελαφρές ή πολλές/βαριές παρενέργειες. Λειτουργικές μεταλλάξεις γονιδίων που εμπλέκονται στη φαρμακοδυναμική και φαρμακοκινητική έχουν χαρακτηριστεί σε μια μεγάλη ποικιλία ενζύμων μεταβολισμού και μεταφοράς φαρμάκων. Η φαρμακογενετική μπορεί να αποκαλύψει ότι δύο ή περισσότερες γονιδιακές μικρο-αλλαγές έχουν διαφορετικές αναμενόμενες σχέσεις μεταξύ της δοσολογίας και της δράσης ενός φαρμάκου. Ετσι, αυτές οι πληροφορίες μπορούν να μας καθοδηγήσουν σε μια ορθότερη επιλογή της κατάλληλης μορφής και δοσολογίας ενός φαρμάκου για τον εκάστοτε ασθενή. Προφανώς, υπάρχει ανάγκη εξατομικευμένης φαρμακευτικής θεραπείας που θα είναι στα μέτρα του κάθε ασθενούς (tailor-made medical treatment). Υπάρχουν πολλές διαφορετικές μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση αλλαγών στις αλληλουχίες DNA ή RNA στο πλαίσιο της φαρμακογενετικής. Επί του παρόντος, όλες αυτές οι τεχνικές χρησιμοποιούνται κυρίως σε ερευνητικό επίπεδο, για την ταυτοποίηση και ανάλυση γενετικών βιοδεικτών που χρησιμεύουν στην ανάπτυξη εξατομικευμένων και ασφαλέστερων φαρμάκων.
Η πλειονότητα των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία διαφόρων παθήσεων υφίστανται ηπατικό μεταβολισμό. Το 90% των αντιδράσεων περιλαμβάνουν τη δράση ειδικών ενζύμων της οικογένειας του «κυτοχρώματος CYP450». Το κυτόχρωμα αυτό, τα συνένζυμα και άλλα μόρια που συμμετέχουν στη λειτουργία του, αποτελούν το «ενζυμικό σύστημα μικροσωμιακής οξείδωσης». Στα θηλαστικά, αυτό το σύστημα οξειδώνει τα στεροειδή μόρια, τα λιπαρά οξέα και διάφορες ξένες τοξικές ουσίες (ξενοβιοτικά), οδηγώντας, κατά κανόνα, σε περισσότερο υδατοδιαλυτά παράγωγα με την προσθήκη υδρόφιλων ομάδων στο μόριό τους, που διευκολύνουν την αποβολή τους από τον οργανισμό. Τα ένζυμα CYP450 έχουν ταυτοποιηθεί σε όλα τα βασίλεια της ζωής, δηλαδή σε ζώα, φυτά, μύκητες και μικρόβια. Κάποιοι από τους παράγοντες που επηρεάζουν τον μεταβολισμό ενός φαρμάκου είναι η χημική του δομή, η οποία καθορίζει τον μεταβολισμό του και τον βαθμό αδρανοποίησης και αποβολής του, η οδός, δόση και συχνότητα χορήγησης, ατομικοί παράγοντες, όπως το γενετικό προφίλ, η ηλικία, το φύλο και η εντερική χλωρίδα κάθε ασθενούς, και τέλος, περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως η επιβάρυνση του οργανισμού με ξένες ουσίες (φάρμακα, περιβαλλοντικοί ρύποι, κ.ά.), και γενικά η κατάσταση της υγείας του.
Συμπερασματικά, μολονότι η κλινική εφαρμογή της φαρμακογενετικής είναι ακόμα περιορισμένη και απέχει αρκετά από το να οδηγεί ευρέως στην εξατομικευμένη φαρμακοθεραπεία, κάτι που οφείλεται κυρίως στο ότι η σχέση του γενετικού προφίλ μιας/ενός ασθενούς και η απάντηση του οργανισμού της/του σε ένα φάρμακο είναι πολύ πιο σύνθετη από ό,τι είχαμε αρχικά φανταστεί, η τεχνολογική πρόοδος της φαρμακογενετικής –σε συνδυασμό με άλλες συναφείς τεχνολογίες υψηλής απόδοσης– είναι ραγδαία, και οδηγεί με μαθηματική ακρίβεια στην εφαρμοσμένη εξατομικευμένη φαρμακοθεραπεία. Αποτελεί, δηλαδή, η φαρμακογενετική ένα ισχυρό ερευνητικό και, ενδεχομένως, κλινικά χρήσιμο διαγνωστικό «εργαλείο», που έχει ήδη συνεισφέρει σημαντικά στην εξέλιξη της κλινικής φαρμακολογίας. Σαν κλάδος της Θεραπευτικής, η φαρμακογενετική αποσκοπεί στην εφαρμογή της λεγόμενης «Ιατρικής Ακριβείας», δηλαδή στην αντιμετώπιση της νόσου μιας/ενός ασθενούς με βάση τους μοριακούς μηχανισμούς της ασθένειάς της/του, σε συνάρτηση με τον εξατομικευμένο τρόπο που ο οργανισμός της/του διαχειρίζεται βιολογικά το πλέον κατάλληλο φάρμακο. Ο τελικός στόχος: η καλύτερη δυνατή βελτίωση της υγείας της/του, με όσο το δυνατόν λιγότερες παρενέργειες.
* Ο κ. Δημήτριος Βλαχάκης είναι επίκουρος καθηγητής Γενετικής στο Γεωπονικό Πανεπιστήμιο Αθηνών. Ο κ. Γεώργιος Π. Χρούσος είναι ομότιμος καθηγητής Ιατρικής, του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών.