Η πλατφόρμα mRNA είναι μια δελεαστικά απλή και μεταμορφωτική τεχνολογία, που κλιμακώνει το εύρος της στόχευσης ασθενειών με τρόπους που προηγουμένως ήταν αδιανόητοι.
Πρώτον, με την ταχεία και ευέλικτη διαδικασία παραγωγής, τη μείωση του κόστους και του χρόνου για την παραγωγή εμβολίων, αυτή η τεχνολογία που είναι ουσιαστικά ένα βιολογικό λογισμικό έχει φέρει επανάσταση στον τομέα της ανάπτυξης εμβολίων. Δεν αποτελεί έκπληξη, όπως έδειξε η εμπειρία με το COVID19, οι προσεγγίσεις του mRNA εμβολίου «κατ’ απαίτηση» (on demand) έχουν γίνει μια πολύ ελκυστική εναλλακτική λύση στις προσεγγίσεις συμβατικών εμβολίων που δοκιμάζονται για μια ποικιλία λοιμώξεων όπως η λύσσα, η φυματίωση, η γρίπη και πολλοί άλλοι ιοί, τόσο για ανθρώπινες λοιμώξεις όσο και για κτηνιατρικούς σκοπούς. Οι δυνατότητες για ακόμη περαιτέρω πρόοδο της εμβολιολογίας είναι τεράστιες καθώς είναι πλέον δυνατό να στοχεύσουμε διαφορετικά αντιγόνα για να διεγείρουμε διαφορετικούς βραχίονες ανοσίας ή ακόμα και πολλά παθογόνα με μία μόνο δόση!
Πέρα από τον εμβολιασμό, η τεχνολογία mRNA μπορεί να φέρει επανάσταση σε πολλές άλλες χρόνιες παθήσεις ή την αναγεννητική ιατρική. Είναι σημαντικό ότι η χρήση του mRNA ως θεραπευτική προσέγγιση ή ως εμβόλιο στον καρκίνο αναπτύσσεται ταχέως. Mπορεί να μην επινοήσουμε ποτέ ένα μόνο εμβόλιο για τον καρκίνο, επειδή ο καρκίνος είναι η έκφραση πολλών ασθενειών. Τι θα γινόταν όμως αν μπορούσαμε να εκπαιδεύσουμε το σώμα μας να επιτίθεται στον δικό μας συγκεκριμένο όγκο; Η ταχεία ανάπτυξη των εμβολίων mRNA οδήγησε σε τεράστια επιτάχυνση των εμβολίων κατά του καρκίνου. Λειτουργεί κάπως έτσι: για κάθε καρκινοπαθή, πραγματοποιείται γενετική ανάλυση του όγκου και σχεδιάζεται ένα εξατομικευμένο εμβόλιο mRNA. Το προσαρμοσμένο mRNA στη συνέχεια εγχέεται απευθείας ή μετά από ex vivo φόρτωση του προσαρμοσμένου mRNA σε διαμολυσμένα ανοσοκύτταρα. Υπάρχουν σήμερα πολλές κλινικές δοκιμές για εξατομικευμένα mRNA εμβόλια για κάθε συμπαγή καρκίνο. Έχουμε εισέλθει στην εποχή όπου είναι εφικτό ότι το δικό μας ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να προετοιμαστεί για να κυνηγήσει τα υπολειπόμενα καρκινικά κύτταρα και να προσφέρει θεραπεία.
Επιπλέον, η στοχευμένη χορήγηση θεραπευτικών mRNA σε νοσούντα όργανα έχει τη δυνατότητα να ελαχιστοποιήσει τη συστημική τοξικότητα και να μειώσει την ποσότητα του φαρμάκου που απαιτείται για να φτάσει συγκεκριμένους ιστούς. Για παράδειγμα, η δημιουργία βλαστοκυττάρων ή η ενίσχυση για την αναγέννηση του καρδιαγγειακού, του ήπατος ή του εγκεφάλου είτε μέσω διέγερσης με βάση το mRNA εκκρίσεως αυξητικών παραγόντων από κύτταρα ή άμεσης αποκατάστασης ιστού θα μπορούσε επίσης να υποβοηθηθεί με χειρισμό βλαστοκυττάρων με mRNA.
Τέλος, τα μονοκλωνικά αντισώματα που παράγονται με ανασυνδυασμό, παρά την υπόσχεσή τους για μυριάδες ενδείξεις, εμποδίζονται από προκλήσεις κατασκευής και το υψηλό κόστος. Μέσω του φυσικού ρόλου του mRNA ως παροδικού φορέα γενετικής πληροφορίας για μετάφραση σε πρωτεΐνες, η in vivo έκφραση αντισωμάτων που κωδικοποιούνται από mRNA προσφέρει πολλά πλεονεκτήματα. Ωστόσο, υπάρχουν αρκετές προκλήσεις για την επιτυχή εφαρμογή μιας τέτοιας τεχνολογίας πέρα από τα εμβόλια.
Πρώτον, η ευρύτερη εφαρμογή των θεραπευτικών που βασίζονται σε mRNA εξακολουθεί να περιορίζεται από την ανάγκη για βελτιωμένα συστήματα χορήγησης φαρμάκων και τη βραχύβια έκφρασή τους στους ιστούς στόχους. Επί του παρόντος είναι αρκετά δύσκολο να σχεδιαστούν ορθολογικά νανοσωματίδια που στοχεύουν επιλεκτικά συγκεκριμένους ιστούς και να ξεπεραστεί η κακή σταθερότητα, η κυτταρική στόχευση και η μεταφραστική αποτελεσματικότητα του γυμνού mRNA. Επιπλέον, η παρατηρούμενη χαμηλη αποτελεσματικότητα των εμβολίων mRNA COVID19 σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς υποδεικνύει μια ανεπίλυτη πρόκληση που έχει ταλαιπωρήσει ιστορικά τον εμβολιασμό. Το πώς να προκληθούν ισχυρές ανοσολογικές αποκρίσεις σε ασθενείς με ελαττωματικό ανοσοποιητικό σύστημα είναι μια σημαντική ανικανοποίητη ανάγκη και έχει γίνει εργασία για την ανάπτυξη ανοσοενισχυτικών (π.χ. τροποποίηση των φορέων λιπιδικών νανοσωματιδίων ή σε περιπτώσεις εμβολίων όγκου που χορηγούνται ταυτόχρονα με άλλους ανοσοθεραπευτικούς παράγοντες όπως αναστολείς σημείων ελέγχου (check point inhibitors). Το προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας αυτών των αναδυόμενων τεχνολογιών πρέπει να αποσαφηνιστεί πλήρως, συμπεριλαμβανομένων των σχετικών ρόλων του RNA και των φορέων λιπιδικών νανοκυστιδίων στη διέγερση των προφλεγμονωδών εγγενών ανοσοαποκρίσεων. Για παράδειγμα, η παραγωγή ιστού της θεραπευτικής πρωτεΐνης μπορεί να προκαλέσει διακύμανση μεταξύ ασθενών ανάλογα με τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του ιστού στόχου και να οδηγήσει σε τοξικότητες.
Επιπλέον, χρειαζόμαστε επίσης μια περαιτέρω κατανόηση της θεμελιώδους ανοσολογίας για την καλύτερη βελτιστοποίηση των θεραπευτικών mRNA. Ακολουθεί ένα παράδειγμα της σημασίας της θεμελιώδους βασικής έρευνας: ο πολύ γρήγορος σχεδιασμός των εμβολίων mRNA του κορωνοϊού με βάση τη δομή της πρωτεΐνης επιτεύχθηκε μόνο επειδή η βασική επιστήμη το διευκόλυνε, με την αποκωδικοποίηση το 2017 της βασικής ευπάθειας των Coronaviruses, αυτή της ακίδας . Αντίθετα, η ανάπτυξη εμβολίων mRNA κατά του HIV παραμένει υπόσχεση και πρόκληση, εν όψει του υψηλού βαθμού πολυπλοκότητας της ανοσοπαθογένεσης του HIV. Ωστόσο, τα χαρακτηριστικά των εμβολίων mRNA, της ευκολίας στην παραγωγή, της ικανότητας κωδικοποίησης σύνθετων σχεδίων πρωτεϊνών και της ασφάλειας ως ανοσογόνων τα καθιστούν μια βασική πλατφόρμα για την ανάπτυξη εμβολίου HIV.
Τέλος, όσον αφορά την πρόσβαση και το κόστος του εμβολίου mRNA παραμένει ένα ζήτημα για τις φτωχές χώρες. Ίσως η ανάπτυξη αυτοενισχυόμενων εμβολίων mRNA (self-replicating RNAs), τα οποία απαιτούν την έγχυση του ενός εκατοστού του υλικού για να έχουν το ίδιο αποτέλεσμα θα ήταν επωφελής σε σύγκριση με τα σημερινά ακριβά συμβατικά εμβόλια mRNA.
Η πανδημία του COVID19 είχε ως αποτέλεσμα μια από τις πιο γρήγορες ιατρικές εξελίξεις στην ιστορία. Η ιστορία του mRNA δεν θα τελειώσει με τον COVID19. Με το mRNA που επεξεργάστηκε από τον άνθρωπο, θα μπορούσαμε θεωρητικά να δώσουμε εντολή στον κυτταρικό μας μηχανισμό να παράγει μαζικά πρωτεΐνες που είτε προάγουν την επισκευή είτε ζητούν από τα κύτταρά μας να μαγειρέψουν την πρωτεΐνη μενού στην οποία το ανοσοποιητικό μας σύστημα μπορεί να αντιδράσει σε έναν εισβολέα.
Αν και χρόνος θα «συρρικνωθεί» με την εφαρμογή αυτής της τεχνολογίας στη σύγχρονη ιατρική, είναι ακόμη νωρίς για να αξιολογηθεί πλήρως η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά της. Μια φουτουριστική άποψη της τεχνολογίας mRNA είναι ότι θα έχουμε μια εργαλειοθήκη για την αντιμετώπιση διαφορετικών εφαρμογών τόσο για μια ποικιλία οξειών/χρόνιων λοιμώξεων όσο και για άλλες ασθένειες.
Το μέλλον τους στην εμβολιολογία είναι επί του παρόντος ο «χαμηλός καρπός» καθώς τα εμβόλια mRNA έχουν ήδη εκτεταμένα οφέλη υγείας, κοινωνικά και οικονομικά. Ωστόσο, χρειάζεται περισσότερη δουλειά για την αξιολόγηση της πραγματικής επίδρασης αυτής της νέας τεχνολογίας σε εφαρμογές μη μολυσματικών ασθενειών. Για παράδειγμα, στον καρκίνο, σε αντίθεση με τις μολυσματικές ασθένειες που προσφέρουν ένα χαρτοφυλάκιο παραδοσιακών εμβολίων για συγκριτική αξιολόγηση, η έλλειψη συμβατικών εμβολίων καθιστά δύσκολη τη στάθμιση της πραγματικής αποτελεσματικότητας της προσέγγισης mRNA.
*Ο Δημήτρης Π. Κοντογιάννης είναι Καθηγητής και κάτοχος της Eδρας Robert C Hickey στο Κέντρο Καρκίνου MD Anderson στο Χιούστον του Τέξας