Το 2009, ογκολόγοι του Πανεπιστημίου της Πενσυλβάνια –σε συνεργασία με ερευνητές του Memorial Sloan Kettering Cancer Center της Νέας Υόρκης και του National Cancer Institute του Μέριλαντ των ΗΠΑ– ξεκίνησαν την πρώτη κλινική δοκιμή μιας νέας, επαναστατικής θεραπείας για τύπους λευχαιμίας και λεμφωμάτων. Η θεραπεία αυτή θα ονομαζόταν CAR-T και θα εφαρμοζόταν σε όσους ασθενείς δεν ανταποκρίνονταν σε καμία άλλη θεραπεία. Ακολούθησαν πολλές κλινικές δοκιμές μέχρι τις 18 Οκτωβρίου 2017, που η θεραπεία εγκρίθηκε ομόφωνα (με ψήφους 10-0) από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (Food & Drug Administration – FDA). Το 2019 η CAR-T έχει θεραπεύσει οριστικά το 40% των ασθενών με λευχαιμία και λέμφωμα non-Hodgkin, που υπό άλλες συνθήκες θα πέθαιναν μέσα σε έξι μήνες. Θεωρείται όχι απλώς ένας «τύπος θεραπείας», αλλά μια νέα θεραπευτική φιλοσοφία, που ανοίγει νέες προοπτικές στη θεραπεία όλων των καρκίνων. Πιο συγκεκριμένα, ως CAR-T αναφέρονται οι θεραπείες Kymriah της Novartis και Yescarta της Gilead Sciences. Στην Ελλάδα η Kymriah προσφέρεται μόλις το τελευταίο εξάμηνο. Κοστίζει 374.000 ευρώ και καλύπτεται από την κοινωνική ασφάλιση, σε αντίθεση με τις ΗΠΑ, όπου, αν ο ασθενής δεν έχει καλή ιδιωτική ασφαλιστική κάλυψη, θα πρέπει να την καλύψει ο ίδιος. Η Yescarta μέχρι πρότινος δεν είχε ακόμη λάβει τιμή στην Ελλάδα.
Οι τιμές είναι υψηλές, όμως άλλες θεραπείες, όπως π.χ. η μεταμόσχευση μυελού, δεν είναι πολύ φθηνότερες. Ο υπερβολικός ενθουσιασμός δεν είναι σωστός. Οι 6 στους 10 ασθενείς τελικού σταδίου δεν θεραπεύονται ούτε με την CAR-T. Οι 4 στους 10 όμως θεραπεύονται. Αυτό αρκεί για να πούμε ότι η δεκαετία που πέρασε σφραγίστηκε από ένα άλμα στην αντιμετώπιση του καρκίνου αντίστοιχο με την ανακάλυψη της χημειοθεραπείας πριν από 70 χρόνια. Το Νόμπελ Ιατρικής απονεμήθηκε το 2018 στους καθηγητές ανοσολογίας Τζέιμς Π. Άλισον και Tasuku Honjo για τη συμβολή τους στη θεραπεία του καρκίνου μέσα από την αντιμετώπιση των αρνητικών ρυθμίσεων του ανοσοποιητικού συστήματος. Πρόκειται για μια αλλαγή υποδείγματος που περιέχει τη ρεαλιστική υπόσχεση νέων αλμάτων στο προσεχές μέλλον.
Θεραπευτική τεχνική, όχι φάρμακο
Η θεραπεία CAR-T δεν είναι ένα φάρμακο. Είναι μια θεραπευτική τεχνική που ενεργοποιεί τη δυνατότητα του ασθενούς να θεραπευτεί μόνος του. Τα αρχικά «CAR» σημαίνουν «Chimeric Antigone Receptor», δηλαδή «Χειμερικός Υποδοχέας Αντιγόνου», και το «T» προσδιορίζει το T-λεμφοκύτταρο. Με απλά λόγια, το λεμφοκύτταρο εξοπλίζεται κατάλληλα (με μια πρωτεΐνη που λειτουργεί ως «υποδοχέας αντιγόνου»), ώστε να αναγνωρίζει μία πρωτεΐνη του καρκινικού κυττάρου (αντιγόνο) και έτσι να «κλειδώνεται» επάνω του (όπως ένα διαστημόπλοιο «κουμπώνει» με έναν διαστημικό σταθμό) και στη συνέχεια να το καταστρέφει. Η διαδικασία
–όπως έχει περιγραφεί από τη γιατρό Ιλάνα Γιούρκεβιτς σε μακροσκελές άρθρο της στην έγκυρη επιστημονική ιστοσελίδα Undark που αναδημοσιεύτηκε στο Scientific American με τίτλο «Behind the Scenes of a Radical New Cancer Treatment» («Στο Παρασκήνιο μιας Ριζοσπαστικής Νέας Θεραπείας για τον Καρκίνο»)– είναι περίπου η εξής: Ο ασθενής επισκέπτεται ένα νοσοκομείο, ξαπλώνει σε ένα κρεβάτι και από έναν καθετήρα που τοποθετείται στο μπράτσο ή στο στήθος του διοχετεύεται το αίμα του σε ένα μηχάνημα φιλτραρίσματος του αίματος που εκπέμπει ένα χαρακτηριστικό βουητό. Το μηχάνημα συγκεντρώνει τα T-λεμφοκύτταρα του ασθενούς, έναν τύπο λευκών αιμοσφαιρίων που μέσω του αίματος περιπολούν στο σώμα για να βεβαιωθούν ότι όλα βαίνουν καλώς. Τα κύτταρα αυτά θα μπορούσαν να εξουδετερώσουν τα καρκινικά κύτταρα αν αυτά δεν φρόντιζαν ώστε να μεταμφιέζονται καταλλήλως για να περνούν απαρατήρητα.
Ο καθηγητής ανοσολογίας Τζέιμς Π. Άλισον (δεξιά), ο οποίος με τον Ιάπωνα συνάδελφό του Tasuku Honjo τιμήθηκαν το 2018 με το Νόμπελ Ιατρικής για τη συμβολή τους στη θεραπεία του καρκίνου μέσα από την αντιμετώπιση των αρνητικών ρυθμίσεων του ανοσοποιητικού συστήματος. © Ilana Panich-Linsman/The New York Times
Ο «πόλεμος» με τα μεταμφιεσμένα κύτταρα
Η θεραπεία CAR-T δίνει τη δυνατότητα στα Τ-λεμφοκύτταρα να αναγνωρίζουν τα μεταμφιεσμένα καρκινικά κύτταρα και να τα εξουδετερώνουν. Πώς; Τα Τ-λεμφοκύτταρα, μόλις αφαιρούνται από το σώμα, υποβάλλονται σε γενετική τροποποίηση στο εργαστήριο. Στο γενετικό υλικό τους προστίθενται γονίδια που ενεργοποιούν την παραγωγή δύο πρωτεϊνών. Η πρώτη πρωτεΐνη προσφέρει τη δυνατότητα στα Τ-λεμφοκύτταρα να αποκτήσουν «υποδοχέα αντιγόνου» μέσω του οποίου αναγνωρίζουν και «κλειδώνονται» επάνω σε μια συγκεκριμένη «πρωτεϊνική λαβή» (αντιγόνο) που βρίσκεται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων. Η δεύτερη τους προσφέρει περισσότερη ενέργεια έτσι ώστε να ανταποκριθούν στη δύσκολη αποστολή τους. Ο οργανισμός του ασθενούς προετοιμάζεται με τριήμερη χημειοθεραπεία, έτσι ώστε ο ενισχυμένος «στρατός Τ-λεμφοκυττάρων» να μη συναντήσει πολλές παρεμβολές καθώς θα εισέλθει στο σώμα. Η έγχυση των νέων βελτιωμένων Τ-λεμφοκυττάρων διαρκεί μόλις 15 λεπτά.
Οι παρενέργειες είναι σοβαρές. Πολλοί ασθενείς αναπτύσσουν υψηλό πυρετό. Η αρτηριακή πίεση υποχωρεί αισθητά. Η μνήμη, η ικανότητα της ομιλίας και η δυνατότητα εκτέλεσης απλών πράξεων (όπως το σφίξιμο των δαχτύλων) χάνεται για μέρες. Οι παρενέργειες υποχωρούν με τη χορήγηση στεροειδών, αλλά τα στεροειδή δεν είναι πάντοτε αποτελεσματικά σε όλους. Μετά από αυτή τη δοκιμασία, οι 8 στους 10 ασθενείς τελικού σταδίου, που δεν ανταποκρίνονται σε άλλες θεραπείες, θεραπεύονται. Οι μισοί από αυτούς θα παραμείνουν υγιείς και δεν θα νοσήσουν ξανά. Πρόκειται για μεγάλη πρόοδο, αφού πριν από το CAR-T θα πέθαιναν όλοι μέσα σε έξι μήνες. Δύο ερωτήματα: Γιατί δεν θεραπεύονται όλοι; Και γιατί αυτή η θεραπεία δεν έχει ανάλογα θεαματικά αποτελέσματα όταν εφαρμόζεται σε συμπαγείς καρκίνους (στον πνεύμονα, στο συκώτι κ.λπ.); Η σύντομη απάντηση στο πρώτο ερώτημα είναι ότι το καρκινικό κύτταρο μαθαίνει από τις επιθέσεις και «εξαφανίζει» το τμήμα της επιφάνειάς του επάνω στο οποίο «κλειδώνουν» τα γενετικά τροποποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα. Για να αντιμετωπίσουν αυτό το πρόβλημα, οι επιστήμονες εξοπλίζουν το Τ-λεμφοκύτταρο με τη δυνατότητα να δημιουργεί περισσότερες πρωτεΐνες-κλειδιά με τις οποίες μπορεί να αναγνωρίζει και να «κλειδώνεται» επάνω σε περισσότερα σημεία του καρκινικού κυττάρου. Πρόκειται για έναν αγώνα δρόμου ανάμεσα στο ανοσοποιητικό σύστημα και τον καρκίνο. Αξίζει ίσως να αναλογιστούμε ότι ο καρκίνος δεν είναι κάτι εξωγενές. Είναι ένα «σύστημα» που δημιούργησε το σώμα «διατάζοντας» ορισμένα κύτταρα να πολλαπλασιαστούν αλόγιστα και να «πνίξουν» στην πορεία τις ζωτικές λειτουργίες. Τα ανοσοκύτταρα είναι ένα άλλο «σύστημα» του σώματος που μάχεται όσα απειλούν την επιβίωσή του. Επομένως, θα έλεγε κανείς ότι μια απόφαση ζωής και μια απόφαση θανάτου «ζυγίζονται» σε ένα βαθύτερο βιολογικό και ψυχολογικό επίπεδο. Η επιστήμη έρχεται να ενισχύσει την απόφαση ζωής.
Η απάντηση στο δεύτερο ερώτημα είναι ότι τα ενισχυμένα Τ-λεμφοκύτταρα εντοπίζουν και εξουδετερώνουν εύκολα τα καρκινικά κύτταρα του αίματος γιατί αυτά πλέουν σαν αυτόνομοι λέμβοι μέσα σε έναν ωκεανό. Οι συμπαγείς καρκίνοι μοιάζουν σαν πυκνοί νήσοι αποβλήτων που τα Τ-λεμφοκύτταρα δυσκολεύονται να διαπεράσουν. Ακόμα και αν τα καταφέρουν, δεν προλαβαίνουν να ολοκληρώσουν την αποστολή τους, γιατί εγκλωβίζονται μέσα σε ένα τοξικό περιβάλλον και καταστρέφονται. Η απάντηση σε αυτό το πρόβλημα ενδεχομένως είναι η γενετική τροποποίηση ενός άλλου ανοσοκυττάρου, του μακροφάγου, που μπορεί να ανταποκριθεί σε αυτές τις συνθήκες καλύτερα από τα Τ-λεμφοκύτταρα. Ήδη βρίσκονται σε εξέλιξη σχετικές κλινικές μελέτες.
Από τη χημειοθεραπεία στην ανοσοθεραπεία
Η ουσία είναι ότι μέσα στην τελευταία δεκαετία η ανθρωπότητα πέτυχε το τρίτο ορόσημο στην αντιμετώπιση του καρκίνου. Το πρώτο ήταν η χημειοθεραπεία πριν από 70 χρόνια. Το δεύτερο ήταν η γονιδιακή θεραπεία, δηλαδή η χορήγηση φαρμάκων που αφαιρούν από τα καρκινικά κύτταρα τη μεταμφίεσή τους έτσι ώστε να εντοπίζονται από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Και το τρίτο είναι η γενετική τροποποίηση των ίδιων των ανοσοκυττάρων, των T-λεμφοκυττάρων, έτσι ώστε όχι μόνο να εντοπίζουν τα καρκινικά κύτταρα, αλλά να «κλειδώνονται» επάνω τους και να τα καταστρέφουν με μεγάλη αποτελεσματικότητα. Η γενετική ενίσχυση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, μια προοπτική που μέχρι πρότινος βρισκόταν στο πεδίο της επιστημονικής φαντασίας, είναι πλέον πραγματικότητα. Και επειδή βρισκόμαστε μόνο στην αρχή μιας νέας εποχής στην επιστήμη της αντιμετώπισης του καρκίνου, δικαιούμαστε να προσβλέπουμε σε νέα άλματα, που θα τον καταστήσουν είτε μια ελεγχόμενη χρόνια ασθένεια, όπως είναι σήμερα το HIV και ο διαβήτης, είτε μια ασθένεια που θα θεραπεύεται. ■