Αμέσως μετά την επιστροφή του από το σημείο της τραγωδίας, ο υπουργός Υποδομών και Μεταφορών Κώστας Καραμανλής με δήλωσή του παραιτήθηκε από τον υπουργικό θώκο «ως ελάχιστη ένδειξη σεβασμού στη μνήμη των ανθρώπων που έφυγαν τόσο άδικα», όπως ανέφερε. Ο πρώην υπουργός, αναλαμβάνοντας την ευθύνη «για τα διαχρονικά λάθη του ελληνικού κράτους και του πολιτικού συστήματος», σημείωσε στην ανακοίνωσή του τα εξής: «Μόλις τώρα γύρισα από το σημείο της σιδηροδρομικής τραγωδίας στα Τέμπη. Ο πόνος είναι ανείπωτος. Είναι γεγονός ότι παραλάβαμε τον ελληνικό σιδηρόδρομο σε κατάσταση που δεν ταιριάζει στον 21ο αιώνα. Σε αυτά τα 3,5 χρόνια κάναμε κάθε προσπάθεια για να βελτιώσουμε αυτή την πραγματικότητα. Δυστυχώς, οι προσπάθειες αυτές δεν ήταν αρκετές για να αποτρέψουν ένα τέτοιο δυστύχημα. Κι αυτό είναι πολύ βαρύ για όλους μας και για εμένα προσωπικά».
Ο κ. Καραμανλής πρόσθεσε στη δήλωσή του πως «όταν συμβαίνει κάτι τόσο τραγικό, δεν είναι δυνατόν να συνεχίζουμε σαν να μη συνέβη. Είμαι λίγα χρόνια στην πολιτική, αλλά θεωρώ απαραίτητο στοιχείο της Δημοκρατίας μας οι πολίτες να εμπιστεύονται το πολιτικό σύστημα. Αυτό λέγεται πολιτική ευθύνη» και «για αυτό, δηλώνω την παραίτησή μου από τη θέση του υπουργού Υποδομών και Μεταφορών». Κλείνοντας την ανακοίνωσή του σημείωσε πως «είναι αυτό που νιώθω καθήκον μου να πράξω ως ελάχιστη ένδειξη σεβασμού στη μνήμη των ανθρώπων που έφυγαν τόσο άδικα και αναλαμβάνοντας την ευθύνη για τα διαχρονικά λάθη του ελληνικού κράτους και του πολιτικού συστήματος. Μέσα από την καρδιά μου, εκφράζω για άλλη μια φορά την οδύνη μου και τη συμπαράστασή μου στις οικογένειες των θυμάτων».
Σύμφωνα με πληροφορίες της «Κ», ο κ. Καραμανλής είχε αποφασίσει την παραίτησή του ήδη κατά την επίσκεψή του στον τόπο της τραγωδίας και ενημέρωσε τον Κυριάκο Μητσοτάκη για τις προθέσεις του κατά την κοινή τους παρουσία εκεί. Μάλιστα, κατά τις ίδιες πηγές, υπήρξε και νέα επικοινωνία πριν ο κ. Καραμανλής εκδώσει την ανακοίνωσή του, κατά την οποία ενημέρωσε τον πρωθυπουργό για το ακριβές περιεχόμενό της.